I.e. 11. században a főníciaiak alapították Hadrumentum néven. A város szövetségese volt Rómának a Pun Háborúk idején, ezért megmenekült a rombolástól és belépett a viszonylag békés 700 évig fennálló, a Római Birodalomhoz tartozó területek közé. Titus Livius (i.e. kb. 59-i.u. 17) római kori históriaíró szerint, Sousse volt a rómaiak partraszállásának helye, a Scipio Africanus vezette II. Pun Háború ideje alatt.

A Római Birodalom Bukása után a Vandálok, majd a Bizánci Birodalom fennhatósága alá került a város, melyet át is neveztek, Hunerikopolis és Justinianopolis névre.

A 7. században az Arab-Iszlám Haderő győzedelmeskedett és gyorsan kiterjesztette az arab kultúrát az akkori keresztény területen, mely ma Tunézia. A város arab kézre került, ami a Római Birodalom Bukása után még római tulajdonnak számított. Az arabok ismét átnevezték a várost: Susa („Szúza”) névre, néhány évtizeden keresztül virágzott, az Aghlabid Dinasztia fő kikötővárosává vált.
Mikor az Aghlabidok betörtek Szicília területére 827-ben, Susa volt a fő katonai bázisuk.

A következő évszázadok során Európa technológiai fejlődése miatt az iszlám terjeszkedés visszaesett. A 12. században normanok, később spanyolok foglalták el a várost, a 18. században velencei és francia bombatámadások célpontjává vált. A franciák keresztelték Sousse-ra (valójában még mindig „Szúza”, a muszlim névadás óta senki sem változtatta meg a város nevét). A franciák csak franciásították.

Sousse város történelmi nevei:

Hadrumentum (punok ideje alatt)
Colonia Concordia Ulpia Trajana Augusta Frugifera Hadrumetina (Római Birodalom ideje alatt)
Hunerikolpolis (vandálok idején)
Justinianopolis (Bizánci Birodalom idején)
Susa (Iszlám Birodalom idején)

A város neve valószínűleg berber eredetű. Hasonló nevű városok találhatóak Líbiában és Marokkóban (Bilad al-Sus) is.